Tytuł projektu: Biokoniugaty znakowane radionuklidami emitującymi cząstki alfa i beta jako potencjalne radiofarmaceutyki w celowanej terapii radionuklidowej
Kierownik projektu: dr hab. Marek Pruszyński
Środki finansowe: 1 652 200 PLN
Czas realizacji: 2020-2023 (07.04.2020-07.04.2023)
Celowana terapia radionuklidowa wykorzystuje radionuklidy będące emiterem promieniowania korpuskularnego, które dzięki przyłączeniu do odpowiednich biomolekuł specyficznie kumulują się w tkance nowotworowej, dostarczając cytotoksyczne promieniowanie jonizujące. Zaletą tej terapii jest nie tylko możliwość leczenia zdiagnozowanych guzów pierwotnych, ale także ich przerzutów, pojedynczych komórek nowotworowych krążących we krwi (nowotwory hematologiczne), oraz komórek złośliwych pozostałych po wycięciu guza. Przeciwciała monoklonalne nie są idealnymi nośnikami substancji toksycznych, gdyż ich duża masa cząsteczkowa (150 kDa) wpływa na farmakokinetykę, słabe przenikanie do guza, powolne usuwanie z krwi i tkanek, co obniża skuteczność terapeutyczną, a jednocześnie zwiększa ryzyko toksyczności zdrowych organów. W związku z powyższym, jako ich alternatywę proponujemy zastosować znacznie mniejsze cząsteczki zwane nanociałami (nbs; VHH; sdAbs), które są jednodomenowymi przeciwciałami, czyli fragmentami wyizolowanymi z wielbłądzich przeciwciał zbudowanych tylko z łańcuchów ciężkich. Ze względu na ich wysokie powinowactwo i swoistość wiązania do receptorów na komórkach rakowych, a także niską immunogenność, są atrakcyjnymi biomolekułami do wykorzystania w obrazowaniu molekularnym i radioimmunoterapii. Cząsteczki te są około 10-15 razy mniejsze niż przeciwciała monoklonalne, dzięki czemu szybciej docierają do guza i łatwiej są wydalane z organizmu.
W naszych badaniach będziemy wykorzystywać nowe internalizujące (wnikające do wnętrza komórki) nanociała specyficznie łączące się z receptorem HER2 i znakować je radionuklidami emitującymi w trakcie rozpadu cząstki α i β (np. 90Y, 131I, 177Lu, 212Pb, 225Ac lub 227Th). Cząstki α mają krótki zasięg w tkance, odpowiadający średnicy zaledwie kilku komórek, dlatego idealne nadają się do leczenia małych lub rozsianych zmian nowotworowych i ich przerzutów. Cząstki β-, w zależności od ich energii mają zasięg w tkance nawet do 12 mm, są więc odpowiednie do leczenia dużych, litych i heterogenicznych guzów. Otrzymany radiofarmaceutyk, po podaniu dożylnym pacjentowi, wraz z krwią rozchodzi się po całym organizmie, wybiórczo łączy się z komórkami nowotworowymi i akumuluje się w nich. Ta właściwość umożliwia lokalną radioterapię „od wewnątrz” guza, nie wpływając na zdrowe tkanki, w przeciwieństwie do stosowanej radioterapii wiązką „zewnętrzną”. Zakładamy, że internalizujące właściwości nowo uzyskanych radiobiokoniugatów będą miały wpływ na wyższą kumulację w komórkach nowotworowych, co zwiększy ich skuteczność terapeutyczną, jednocześnie zmniejszając ryzyko toksyczności dla zdrowych komórek. Planujemy przeprowadzić szeroko zakrojone badania in vitro na komórkach ludzkiego raka piersi i jajnika (HER2-dodatnich i HER2-ujemnych), które pozwolą nam odróżnić toksyczność spowodowaną procesem internalizacji. Uzyskane wyniki pomogą znaleźć odpowiedź na pytanie, która kombinacja radionuklidu (emitujący cząstki α lub β-) w porównaniu z rodzajem nanociała jest najlepszym układem na osiągnięcie najwyższej skuteczności terapeutycznej w leczeniu bardzo agresywnych i przerzutowych nowotworów z nadekspresją receptora HER2. Wierzymy, że otrzymamy radiobiokoniugaty o potencjalnym zastosowaniu jako nowe radiofarmaceutyki, które w przyszłości mogą stać się standardową formą celowanej terapii radionuklidowej nowotworów HER2-dodatnich.