Raporty IChTJ. Seria A nr 2/2004




WEWNĄTRZCZĄSTECZKOWE PRZEMIANY RODNIKOWE Z UDZIAŁEM UTLENIONEGO CENTRUM SIARKOWEGO W MODELOWYCH ZWIĄZKACH TIOETEROWYCH O ZNACZENIU BIOLOGICZNYM
(PARTICIPATION OF OXIDIZED SULFUR CENTER IN INTRAMOLECULAR FREE RADICAL PROCESSES IN THE MODEL ORGANIC COMPOUNDS OF BIOLOGICAL IMPORTANCE)

Dariusz Pogocki



Patogeneza chorób neurodegeneracyjnych, takich jak: choroby prionowe (choroba Jakoba-Creutzfeldta – CJC) i choroba Alzheimera – CA, jest silnie związana z obecnością białek prionowych (PrP) i amyloidowego b-peptydu (bA) w tkance mózgowej. W skład obydwu tych biocząsteczek wchodzą reszty metionylowe (Met). Obecność Met w łańcuchu oligopeptydowym wydaje się odpowiadać za unikalne własności oksydacyjno-redukcyjne bA i hPrP. Cząsteczki te mogą stosunkowo łatwo ulegać samoutlenianiu oraz utlenianiu katalizowanemu przez metale przejściowe. Prezentowane badania koncentrowały się na roli, jaką pełnią reszty Met w rodnikowym utlenianiu peptydów i białek. Szczegółowo zbadano rolę rodników powstających w oligopeptydach zawierających Met i wybranych związkach modelowych, zlokalizowanych na atomach siarki, tlenu, azotu i węgla. Z zastosowaniem metod radiacyjnych, fotochemicznych i modelowania molekularnego badano procesy tworzenia wiązań typu 2c-3e, utleniania-redukcji, fragmentacji oraz przegrupowań wewnętrznych tych rodników. Wyniki badań pokazują znaczący wpływ sąsiadujących grup funkcyjnych oraz swobody konformacyjnej łańcucha peptydowego na przebieg procesów utleniania-redukcji oligopeptydów zawierających jedną lub więcej reszt Met. Przedstawione rezultaty pozwalają lepiej zrozumieć molekularne przyczyny znanych własności bA i hPrP, tj. zdolności tych cząsteczek do redukcji metali przejściowych, a także inicjowania powstawania wolnych rodników i tzw. reaktywnych form tlenu.



The pathogenesis of neurodegenerative diseases such as: prion diseases (Creutzfeldt-Jakob disease) and Alzheimer’s disease is strongly associated with the presence of b-amyloid peptide (bA) and prion protein (hPrP) in the brain tissue. Both macromolecules contain methionine (Met) residues. Their presence seems to be responsible for unique redox properties of bA and hPrP. These residues may undergo relatively easy autooxidation and/or metal-catalysed oxidation. The presented studies were focused on the potential function of Met residues as antioxidants or pro-oxidants and on their role in radical-mediated oxidation of peptides and proteins. The role of S-, O-, N- and C-centred radicals generated in various oligopeptides containing Met and relevant model compounds has been examined in detail with respect to formation of 2c-3e bonds, redox processes, fragmentation and their mutual interconversion. In order to achieve these goals several experimental radiation, photochemical, and molecular modelling methods were applied. The experimental and molecular modelling results show significant influence of functional neighbouring groups and conformational flexibility of a peptide backbone on the oxidative reaction pathway in oligopeptides containing single and multiple Met residues. The results presented here allow for better understanding of the known propensities of bA and hPrP to reduce transition metals and to form reactive oxygen species and free radicals.